김기현 교수 연구팀 (제1저자: 정세윤 석박통합과정)과 한국표준과학연구원 화학바이오표준본부 미생물분석표준팀 유희민 박사(팀장) 연구팀은 SARS-CoV-2 감염을 저해할 수 있는 천연물 라이브러리를 이용하여 항바이러스, 항염증 효능을 스크리닝하고 폐 오가노이드를 이용한 바이러스 감염 억제 효능을 검증하기 위한 플랫폼을 구축하는데 성공했다.

COVID-19의 원인이 되는 SARS-CoV-2는 고위험군 병원균으로 분류되기 때문에 대부분의 연구는 생물안전 3등급(biosafety level 3, BSL-3) 실험실에서 수행되어야 하며, 항바이러스 약물 개발 연구에 있어서 제약이 있다. 이러한 한계를 극복하고자 본 연구진은 생물안전 2등급(biosafety level 2, BSL-2) 연구시설에서 연구가 가능한 슈도바이러스를 이용한 약물 스크리닝 분석 플랫폼을 구축하였다. 슈도바이러스(pseudovirus)는 구조단백질과 유전물질로 구성된 위형 바이러스 입자로 세포 내에서 바이러스 복제가 일어나지 않아 안전성이 높고 바이러스 병인기전 연구, 항체 중화능 평가, 면역반응 유도 등에 많이 활용하는 바이러스 형태로 알려져 있다.

본 연구에서는 SARS-CoV-2의 Delta 및 Omicron 변종의 스파이크를 포함하는 슈도바이러스 입자를 개발하고 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin converting enzyme, ACE2) 의존적 감염을 억제할 수 있는 천연물 유래 화합물을 새롭게 선별하였다. 특히, 플라보노이드 계열 천연물의 SARS-CoV-2 항바이러스 효능을 테스트하기 위해 인간 유도 만능 줄기 세포(hiPSCs) 유래 폐 오가노이드를 제조하여 연구에 활용하였다.

신규 화합물을 포함하는 플라보노이드 계열의 천연물 라이브러리는 세포 생존력에 영향을 미치지 않으면서 델타 또는 오미크론 스파이크를 발현하는 슈도바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성이 있음을 검증하였다. 또한 바이러스 감염 주기 초기에 감염을 억제하거나, 이미 SARS-CoV-2에 감염된 후에는 스파이크 단백질의 안정성을 감소시키는 이중 기능을 갖는 항바이러스 후보물질 발굴을 목표로 하였다. 특히 폐 세포가 이미 바이러스에 감염되면 활성 플라보노이드가 스파이크 단백질의 분해를 유도하고 항염증 효능을 발휘한다. 추가로 활성 플라보노이드는 폐 오가노이드 모델에서 강력한 항바이러스 활성이 있음을 입증하였으며, 전사체 분석을 통해 매커니즘을 규명하였다.

김기현 교수(성균관대학교)와 유희민 박사(표준연)는 이번 연구 결과에 대해“본 연구를 통해 개발된 스크리닝 플랫폼은 SARS-CoV-2에 대항하여 천연물 유래의 새로운 항바이러스 약물을 발견하기 위한 유용하고 표준화된 절차 확립이 가능하다”라고 강조하였고, “COVID-19에 대한 유력한 신규 치료제 발굴 및 전임상, 임상 검사 전 폐 오가노이드를 이용한 후보 물질 선별에 크게 기여할 것이다.”라고 설명하였다.

이 연구는 성균관대학교와 한국표준과학연구원과의 공동 연구를 통하여 수행되었으며, 생체재료(Biomaterials) 분야의 3% 이내 상위 학술지인 Biomaterials Research (Impact Factor 15.863)에 발표되었다. 또한 본 연구는 과학기술정보통신부 중견연구자지원사업과 선도연구센터(MRC)등의 지원으로 수행되었다.

*논문명: Development of a screening platform to discover natural products active against SARS-CoV-2 infection using lung organoid models