장춘곤 교수 연구팀이 코카인 중독 치료법 개발에 대한 새로운 치료타겟을 발굴하였다. 금번 연구에 참여한 주요 연구진은 성균관대학교 약학과 장춘곤 교수 연구팀과 서울대학교 치의학대학원 최세영 교수 연구팀으로 구성되었다. 

연구팀은 코카인 중독 동물모델을 이용해 TRPA1 수용체* 길항제**가 코카인의 보상작용과 중독작용을 현저히 감소시키고 재발현상 또한 억제하는 것을 확인했다. 이러한 작용은 뇌의 보상회로의 측좌핵(nucleus accumbens, NAc)에서 도파민 유리와 도파민 D1 수용체의 시냅스 강도를 조절하여 나타나는 것으로 밝혀졌다.  TRPA1 수용체는 주로 감각신경 중 통각을 조절하는 이온성 채널로 알려져 있으나 이번에 연구팀은 전세계적으로 심각한 문제가 되고 있는 코카인 중독을 억제할 수 있는 새로운 치료타겟으로 작용할 수 있음을 최초로 밝혔다.

   * TRPA1 수용체: TRPA1 채널은 흥분성 이온 채널로써 활성화되면 비특이적으로 Ca2+, Na+, K+ 등의 양이온들을 세포내로 유입시킴. TRPA1 채널은 이전까지는 주로 말초 감각뉴런에서의 역할만 알려져 있었으나, 최근 중추신경계에서의 역할이 주목받고 있음. 

   * 길항제: 작용제를 저해하는 물질

연구 책임자인 장춘곤 교수는 마우스와 흰쥐의 중독모델을 이용하여 흥분성 시냅스 전달과 코카인 중독 관련 행동 및 도파민 방출을 조절하는 TRPA1 채널의 역할을 진행하였다. 그 결과, NAc 부위 특이적 TRPA1 발현 knockdown 또는 TRPA1 길항제 처리는 코카인 탐닉 행동 및 보상 행동을 현저히 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, TRPA1 유전자 knockdown 마우스의 NAc 내 MSNs (중간크기 가시뉴런)에서 코카인으로 유도되는 흥분성 시냅스 활동이 역전되는 것을 전기생리학적 방법으로 확인하였다. 더 나아가, TRPA1 유전자 knockdown 마우스에서 D1R-MSNs 관련 및 코카인 보상 행동이 감소되며, D1R-MSNs의 흥분성 시냅스 활성이 역전되는 것을 확인하였다. 이러한 결과들은 코카인 보상과 중독 행동의 기저가 되는 메커니즘에서 TRPA1이 핵심적인 역할을 담당하고 있을 뿐 아니라 코카인 의존중독 반응을 관장하는 NAc 부위에서 시냅스 전달의 gatekeeper 역할을 하고 있음을 밝혔다. 

이번 연구결과는 TRPA1이 코카인과 같은 향정신성 물질이 시냅스 기능과 신경적응에 어떻게 영향을 미치는지를 이해하여 향정신성 약물 중독의 새로운 치료법 개발 단서를 제공할 것이며 향후 국내외 마약 중독자의 치료와 재활에 크게 기여할 것으로 기대된다.

본 연구는 한국연구재단의 기초연구지원사업과 식품의약품안전평가원의 지원을 받아 수행되었으며 Molecular Psychiatry에 5월 31일 온라인으로 게재되었다. 

※ 논문제목: The ion channel TRPA1 is a modulator of the cocaine reward circuit in the nucleus accumbens

※ 저자: 김영정(성균관대), 최수정(서울대), 홍사익(성균관대), 박정철(서울대), 이유영(성균관대), 마세훈(성균관대), 허광현(성균관대), 이영(서울대), 김경만(전남대), 김형규(연세대), 김희영(연세대), 이석용(성균관대), 최세영(서울대), 장춘곤(성균관대)

※ 저널: Molecular Psychiatry(IF 11.0, JCR 상위: 5.8%)

※ 논문링크: https://www.nature.com/articles/s41380-024-02623-4