알츠하이머 치매의 신경세포괴사 조절기전 규명
- 오글루넥당화 조절을 통한 치매 예방/치료 효과 규명 -

우리대학 조동규 교수 연구팀이 알츠하이머 치매의 예방과 치료에 적용될 수 있는 새로운 연구결과를 발표하였다. 연구팀은 오글루넥당화(O-GlcNAcylation)라는 단백질 변형을 통해 알츠하이머 치매에서 발생하는 신경세포괴사, 아밀로이드 축적, 뇌염증 및 인지기능 손상을 억제하는 새로운 기전을 규명하였다.

알츠하이머 치매는 신경세포의 사멸과 그에 따른 인지기억력 감퇴가 생기는 퇴행성뇌질환으로써, 이에 대한 생물학적 원인이나 근원적인 치료법은 아직까지 밝혀지지 않은 상태이다. 특히 알츠하이머 치매 환자의 뇌에서는 다양한 신경세포 사멸 기작 중에서도 세포괴사 프로그램(Necroptosis)이 매우 활발하게 일어난다고 알려져 있다.

알츠하이머 치매 환자의 뇌에는 정상인에 비해 오글루넥당화가 억제되어 있으며, 이에 연구진은 오글루넥당화 정도와 알츠하이머 증상의 진행이 연관이 되어 있다는 사실에 주목해 오글루넥당화를 회복시키는 것이 신경세포괴사 프로그램을 억제하고 다양한 치매 증상을 회복시킨다는 것을 최초로 증명하였다.

연구팀은 알츠하이머 치매가 발생하는 동물모델에서 오글루넥당화를 증가시켜 알츠하이머 치매에서 발생하는 신경세포괴사와 인지기능 감퇴를 정상 수준에 가깝게 회복시킬 수 있음을 확인하였다. 오글루넥당화가 신경세포 괴사에 직접 관여한다는 새로운 사실을 발견한 것이다.

이에 대한 기전으로, 알츠하이머 치매 환자 및 치매 동물모델의 뇌에는 신경괴사와 관련된 단백질들이 활성화가 되어 있고, 이들이 서로 응집된 상태로 세포막을 파괴하여 신경세포 사멸을 일으키는데, 오글루넥당화는 특이적으로 RIPK3라는 세포괴사 핵심 단백질에 직접 작용하여 이것의 활성화를 억제하였다. 이에 따라, 세포막을 표적할 수 있는 세포괴사 단백질들의 응집 상태 또한 감소되어 신경세포 괴사가 억제되었다. 또한, 오글루넥당화 증가는 뇌 면역세포인 미세아교세포(microglia)의 아밀로이드-베타 제거 능력을 촉진시켰다.

오글루넥당화를 회복시켜주는 것은 아밀로이드의 축적 뿐만 아니라, 뇌염증 반응, 질산화 스트레스, 비정상적인 미토콘드리아 축적과 같은 알츠하이머 치매가 진행됨에 따라 나타나는 다양한 병증들을 효과적으로 억제하는 것을 확인함으로써, 오글루넥당화를 조절하는 것이 알츠하이머 치매를 극복할 수 있는 새로운 표적 기전임을 제시하였다.

지난 수십 년 동안 알츠하이머 치매를 극복하기 위한 치료제 개발은 원인 물질로 알려진 아밀로이드와 타우의 생성을 줄이거나, 이들을 제거하는 전략에 주로 집중되었다. 그러나 관련 임상시험들이 줄줄이 실패하면서 이러한 접근 방법에 대해 회의적인 의견들이 많았다. 따라서 새로운 치료 타겟 발굴에 대한 요구도 커져왔다.
조동규 교수는 “오글루넥당화는 알츠하이머 치매를 비롯한 다양한 퇴행성뇌질환의 진행과 밀접한 연관이 있을 것으로 추측된다”면서 “신경세포의 사멸을 억제하는 오글루넥당화의 역할을 밝힌 이번 연구는 알츠하이머 치매 및 퇴행성뇌질환을 극복하기 위한 새로운 방향성을 제시할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

연구결과는 세계적 권위지인 ‘사이언스 어드벤시스(Science Advances)’에 1월 13일 게재됐다. 이 연구는 조동규 교수팀과 한국뇌연구원(원장 서판길) 연구팀과의 공동연구를 통해 진행됐으며, 과학기술정보통신부(장관 최기영) 한국연구재단(이사장 노정혜) 중견연구사업 및 선도연구센터사업(MRC)의 지원으로 수행됐다.