수지상 세포 기반 강력한 항원 교차 제시를 유도하는 STING 활성화 흑색종 표적형 나노백신 개발

- 흑색종 치료와 전이 예방을 위한 새로운 나노백신 제시 -

윤유석 교수 연구팀, 효과적인 암 면역치료를 위한 강력한 항원 교차 제시를 유도하는 STING 활성화 수지상세포 표적 나노백신 개발하였다. 약학과 윤유석 교수 연구팀(제1저자 Nguyen 박사)이 cGAS-STING 경로를 선택적으로 활성화하여 강력한 항원 교차 제시 (antigen cross-presentation)를 유도하는 수지상 세포(cDC1) 표적화 나노백신을 개발하여 흑색종 치료에 효과적인 방안을 제시하였다.

1형 수지상 세포(cDC1)는 선천성과 적응성 면역 반응을 모두 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 내인성 및 외인성 항원을 T세포에 제시함으로써 T세포의 활성화와 증식을 촉진하여 항암 치료효과를 극대화하는 능력을 가진다. 특히 cDC1은 나노백신에서 유래한 항원을 포획하여 종양 배액 림프절(tdLNs)로 이동하거나 종양미세환경(TME)으로 침투한 후 CD8+ T세포에 이를 제시하는 중요한 역할을 한다. 면역 반응을 강화하는데 cDC1은 잠재력이 크지만, 나노백신에 의한 STING 경로 활성화를 통해 선택적으로 cDC1을 활성화하여 강력한 항원 교차 제시를 유도하는 연구는 아직 널리 연구되지 않았다.

연구팀은 1형 수지상 세포의 C형 CLEC9A 수용체를 선택적으로 표적화하여 STING 경로를 활성화하고 항원 교차 제시를 유도하는 수지상 세포 기반 나노백신(Si9GM)을 개발하였다. 개발된 Si9GM은 인공 항원 제시 세포로서 CD8+ T세포를 직접 활성화하는 역할도 수행하였다.

특히 이번 연구에서는 항원/αCLEC9A 펩타이드 발현 골수 유래 수지상 세포(BMDC) 막으로 다공성 실리카 나노입자(center-radial large pore silica nanoparticle)를 코팅하여 αCLEC9A-항원 접합체와 STING 작용제(2'3'-cGAMP)를 효과적으로 수송하는 BMDC 기반 나노백신(Si9GM)을 제조하는 방법을 제시하였다. 

BMDC는 in vitro에서 분리/자극하여 CD8+ T세포 특이적 항원 단편(OVA257-264)을 포획시킨 후 항원 펩타이드가 제시된 결정인자를 얻었다. CLEC9A 항체와 결합된 OVA257-264 조각과 2’3’-cGAMP는 수지상 실리카 나노입자 중심의 큰 구멍에 탑재되어 효소 분해와 같은 생체 공격으로부터 보호되도록 설계되었다. 

이 나노백신은 T세포 활성화를 위한 인공 APC 역할을 할 뿐만 아니라, 수지상 세포 성숙, 특히 필수적인 cDC1 하위 집단에서의 성숙을 촉진하는 역할도 수행하였다. 특히 방출된 항원-CLEC9A 결합체와 2’3’-cGAMP가 각각 교차 항원 제시와 I형 IFN 생성을 통해 cDC1에서 중요한 역할을 한다는 것이다.

나노백신의 림프절 표적화 능력은 STING 작용제보다 광범위하고 효율적인 표적전달이 가능함을 입증했으며, αPD-1 차단제와의 병용으로 강력한 종양 성장 억제 및 전이 예방 효과를 얻을 수 있음을 입증하였다. 이러한 치료 효과는 개인 맞춤형 암 면역치료와 정밀의약 개발에도 유망한 가능성을 제시하며, 나노백신의 다기능적 잠재성을 입증하는 중요한 연구 결과로 기대된다.

이번 연구는 한국 정부(MSIT)에서 지원한 한국연구재단(NRF) 연구비(No. RS-2024-00352440 및 No. NRF-2019R1A5A2027340)의 지원을 받아 수행되었으며, 바이오소재 분야 세계 최고 학술지인 ‘Bioactive Materials (IF 18.0, JCR ranking 1.8%)’에 2024년 9월에 게재되었다.

 *논문명: STING-activating dendritic cell-targeted nanovaccines that evoke potent antigen cross-presentation for cancer immunotherapy

 *논문링크: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.09.002