제2형 당뇨병 의약품 글리타존을 위한 신규 합성법 개발

- 유기화학분야 세계적 학술지 ‘Organic Letters’ 표지논문 장식 -

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김인수 교수 연구팀(제1저자: 변유정 석사졸업, 문경원 석박통합과정)이 로듐 촉매를 활용한 제2형 당뇨병 의약품인 글리타존 계열 약물(Thiazolidinedione, TZD)의 핵심 골격을 손쉽게 제조하는 신규 합성법을 개발하였다. 이번 연구결과는 미국화학회에서 발간하는 유기화학 분야의 세계적 학술지인 ‘Organic Letters (IF = 6.07, JCR ranking = 7.0%)’의 표지논문을 장식하였다.

글리타존 계열은 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione, TZD) 구조를 포함하는 약물로서 핵전사인자인 PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ)의 선택적 효능 리간드로 작용하여 지방·간·근육조직에서 인슐린의 효과를 증진시켜 혈당을 낮추는 약물이다. 혈당 조절 외에도 TZD 약물은 인슐린 저항성을 개선하며 혈관 염증 유발 및 심혈관질환으로 이어질 수 있는 이상지질혈증 개선을 포함하여 다면발현효과(pleiotropic effect)를 나타내는 약물로 알려져 있다. 국내에서 판매되는 TZD 약물은 피오글리타존(pioglitazone)과 로베글리타존(lobeglitazone)이 있으나, 체액 저류와 심부전을 포함한 심혈관질환 부작용 등으로 인해 개발에 제약이 있는 문제도 있다. TZD 약물은 제2형 당뇨병은 물론 대사증후군의 원인으로 생각되는 인슐린 저항성 문제를 개선시킬 수 있는 가능성을 갖고 있으며, 뇌졸중 및 심근경색 예방효과에 대한 연구가 진행되면서 약효와 부작용에 대한 새로운 연구가 활발히 이루어질 필요가 있는 약물로 평가받고 있다.

김인수 교수 연구팀은 기존의 TZD 약물 합성 방법인 친핵성 티아졸리딘디온과 아릴 알데히드 사이의 알돌 축합반응에 이어 수소화 반응을 거치는 두 단계 반응을 개선하여 탄소-수소의 직접적인 분해에 기반한 단일단계 반응으로 TZD 약물을 합성하는데 성공하였다. 다양한 헤테로고리 골격을 포함한 분자구조 내에서 질소 지향기와 산소 지향기를 이용하여 위치선택적인 탄소-탄소 결합을 성공하였으며, 생리활성 물질인 트립토판(tryptophan), 멜라토닌(melatonin), 크로몬(chromone), 플라본(flavone), 잔톤(xanthone)과의 결합반응에도 적용하였다. 또한 피라클로스트로빈(praclostrobin), 플라복세이트(flavoxate), 퀴니딘(quinidine), 퀴녹시펜(quinoxyfen), 레바미솔(levamisole), 아타자나비르(atazanavir) 등의 의약품에도 선택적으로 티아졸린디온 구조를 도입하는데도 성공하여 의약품 합성에 있어 추가적인 비용을 저감할 수 있는 매우 중요한 연구결과를 도출하였다.

김인수 교수는 “이번 연구결과는 기존의 TZD 약물의 합성전략과는 다르게 탄소-수소 결합 활성화에 기반한 새로운 전략으로써 글리타존 계열 약물의 핵심골격 구조를 합성하는 반응법의 발견”이라며 “부작용 이슈로 인해 시판되는 약물의 수가 극히 제한적인 글리타존 계열의 약물의 후보물질을 다양한 헤테로고리 화합물로부터 합성하는 방법을 제시한 이번 연구결과는 약리학적으로 더욱 효과적이며 부작용은 최소화한 물질을 도출하는 새로운 계기를 마련하였다” 라고 설명했다.

본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구실지원사업(BRL) 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행되었다.

논문명 :Methylene Thiazolidinediones as Alkylation Reagents in Catalytic C-H Functionalization: Rapid Access to Glitazones, Org Lett. 2022 Nov 25;24(46):8578-8583